Science子刊：粪便移植有望保护接受抗生素治疗的新生儿

抗生素是医学上最强大的超级英雄之一。从20世纪30年代青霉素的问世，到如今医生使用万古霉素等强效抗生素对抗“超级细菌”的戏剧性拯救行动，许多人都知道，杀死细菌的抗生素已经从致命感染中拯救了无数生命。

不太为人所知的是，当早期使用强效抗生素扰乱了儿童免疫系统的基本发育(可能是终生的)时，一些儿童似乎要付出代价。如果只是“以防万一”，使用抗生素的成本可能比许多人意识到的要高:儿童在童年后期无法抵抗感染引发的肺炎，更有可能患上哮喘和其他可能成为终身慢性健康问题的疾病。

辛辛那提儿童的新生儿学家和免疫学专家Hitesh Deshmukh，医学博士，多年来一直在研究这个问题。现在，他的研究团队完成了另一项重要的研究，该研究记录了为什么医生应该关注抗生素近乎随意的过度使用。相关细节于2022年6月15日在线发表在《科学转化医学》杂志上。

“完全停止对新生儿使用抗生素是不可能的。在某些情况下，抗生素是防止B群链球菌感染等死亡的唯一方法，”Deshmukh说。“然而，这篇论文表明了为什么抗生素的使用必须保持在绝对最低限度，以及为什么尽快补偿这种使用很重要。”

平衡抗生素治疗的好与坏

约1 / 4的孕妇体内携带B组链球菌(GBS)，但没有任何明显症状。虽然这些细菌很少会给成年人带来严重的问题，但感染会导致新生儿败血症、肺炎和脑膜炎，如果没有熟练的医院护理，任何一种疾病都可能致命。

根据联邦疾病控制和预防中心的数据，在预防性抗生素广泛使用之前，美国每年大约有7600例新生儿感染GBS。自1993年以来，出生后第一周的感染率下降了约87%，从每千名活产1.7例下降到2016年的每千名活产0.22例。

然而，美国每年有超过240万婴儿通过阴道分娩出生。在20世纪90年代，多达一半的女性接受了以防万一的抗生素治疗。自2002年以来，当筛查GBS成为标准推荐做法时，预防性抗生素的使用已经收紧。

尽管如此，美国每年仍有多达50万新生儿接触到干扰免疫的抗生素，德什穆克说，必须更多地关注大量但数量未知的儿童副作用，包括婴儿后期和儿童早期患严重肺炎的风险增加，以及哮喘等终身健康问题。

肠道细菌与肺发育的深层关系

越来越多的研究，包括辛辛那提儿童医院(Cincinnati Children’s)的专家们领导的工作，逐渐揭示了通常生活在我们肠道内的细菌和真菌的混合如何广泛地影响我们的健康。2017年，德什穆克发表了基于小鼠模型的研究结果，表明抗生素远不止杀死“坏”细菌，还通过杀死“好”细菌来破坏新生儿仍在发育的免疫系统。

在这项研究中，研究人员将那些在新生儿时期就接触抗生素，之后又接触可引发严重肺炎的细菌的动物，与那些在早期没有接触抗生素治疗的动物进行了比较。所有被抗生素破坏的动物在60小时内都出现了严重的症状。所有免疫系统完好的人都避免了严重的症状。

这项研究特别深入地研究了接受早期抗生素治疗的新生儿和未接受早期抗生素治疗的新生儿之间的分子和基因差异。这个由德什穆克和第一作者、免疫生物学研究生约瑟夫·史蒂文斯(Joseph Stevens)领导的17人研究小组，利用单细胞RNA测序、流式细胞术、一个名为LungMAp的不断增长的遗传数据图谱，以及其他资源分析了肺部几种类型的免疫细胞，以及肠道中复杂的细菌组合。这项研究花了两年时间才完成。

研究小组发现，在血液和肺组织中发现的被称为中性粒细胞的免疫细胞的数量和结构中，接触抗生素会造成大量破坏。他们还记录了其他免疫细胞类型的受损版本，包括t细胞、肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞。所有这些变化结合在一起，在接触抗生素的新生儿中产生肺部对感染的过度炎症反应。

在人类新生儿身上已经发现了一些这种功能失调的细胞，这些新生儿在感染了各种类型的感染后患上了严重的肺炎，而其他许多儿童很容易就能康复。

这些细节对于寻找修复抗生素使用对新生儿造成的损害的方法的科学家来说非常重要。例如，共同作者说，他们已经发现了潜在的生物标志物，或分子标记，可以迅速揭示哪些儿童患严重肺炎的风险最高。这可以让临床医生在感染发作时对这些儿童进行更积极的干预。

最终，这项工作可能会导致更精确地使用抗生素，重新设计对“好”细菌危害更小的抗生素，以及在需要强力抗生素治疗时恢复健康肠道菌群的支持性治疗。

德什穆克说:“出生后，身体活动迅速，完全建立起肺部的免疫保护系统。”“如果不能在发育窗口关闭前恢复健康的肠道菌群，可能会导致婴儿在成长过程中肺部永远无法对日后的感染做出反应。”

粪便移植背后的更多科学

最新发现带来的好消息是，抗生素对共生菌群造成的损害可以通过向缺乏健康细菌的儿童的肠道转移健康细菌来恢复——这一过程被称为粪便移植。

在这项研究中，粪便移植完全恢复了一些早期抗生素损伤动物的共生细菌到正常接触前的水平，但在其他动物中仅部分恢复。那些恢复或部分恢复肠道菌群的人的肺部免疫系统更强，能够更好地抵御导致肺炎感染的“挑战”。

合著者写道，有几种情况可以解释部分修复。但还需要更多的研究来证实哪种可能性是最准确的解释。

家庭的收获是什么?

如果未来的人类研究确实证明这种移植是必要的，那么要使粪便移植成为新生儿护理中的一种常见做法可能需要数年时间。与此同时，家庭应该做些什么来将孩子出生时服用抗生素对其长期健康的潜在风险降至最低?

德斯穆克说，首先，父母应该问问题，直到他们对医生为什么建议使用抗生素感到满意。这些药物对于治疗严重的、可能致命的感染仍然是非常必要的。

目前，粪便移植正在全国范围内进行大量的临床试验研究，但主要是作为一种支持性疗法，用于那些接受肠道紊乱治疗的人，比如癌症的干细胞移植。到目前为止，丹麦科学家在2020年发表的一项小型研究发现，剖腹产后母亲将粪便移植给孩子，会迅速导致新生儿的肠道菌群与母亲的相匹配。

德斯穆克说，辛辛那提儿童医院没有为其他健康的新生儿进行粪便移植，即使是在临床试验中，他也不知道还有其他医院这样做。

也有可能通过其他方法以健康的方式重新平衡儿童的共生细菌，例如添加正常、健康的微生物群产生的分子。然而，需要做更多的工作来确定这些更有针对性的战略所需的具体参与者。目前，减少感染可能导致肺炎的危险感染的最有效的长期方法是让儿童和成人接种他们符合条件的所有疫苗。

目前，美国还没有批准预防B组链球菌感染的疫苗。

下一个步骤

还需要进一步的研究来完全将动物研究结果转化为新生儿医生的实践变化、新的测试或改进的抗生素。除了将健康肠道中的每种细菌都少量转移的完全粪便移植之外，研究人员希望确定哪种类型的细菌对转移最重要。

“我们的研究没有能力在特定的细菌类群和肺炎的临床反应之间建立明确的联系，”合著者说。

在抗生素暴露引发的混乱中，母乳对免疫保护有什么影响(如果有的话)，还需要更多的研究来确定。众所周知，母乳可以为新生儿提供相当大的免疫保护，这要归功于母亲产生的超级抗体，但目前尚不清楚这种益处比早期抗生素所引发的破坏有多强。在这项研究中，所有的动物都采用配方奶喂养。

文章标题The balance between protective and pathogenic immune responses to pneumonia in the neonatal lung is enforced by gut microbiota