Molecular Cell：细胞内免疫反应中发现的相分离

时间：2022-07-26 10:19:35 来源：网络整理

德克萨斯大学西南分校的科学家在一项新研究中报告说，在启动免疫反应中起关键作用的蛋白质复合体聚集在细胞液体环境中形成的液滴中，就像油滴在水中一样。发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的这一发现，可能会导致新的干预措施，以调节免疫反应过度或不足的个体的免疫力。

“这些液滴的基本功能是浓缩蛋白质及其基质的微反应器。这就像在不需要膜包围的情况下形成隔膜，”研究负责人Zhijian “James” Chen博士说，他是犹他大学西南分校分子生物学教授和炎症研究中心主任，霍华德·休斯医学研究所研究员，2019年生命科学突破奖得主。

二十多年前，Chen实验室发现，当细胞暴露于炎性分子，如白细胞介素-1β (IL-1β)或肿瘤坏死因子α (TNFα)时，一种名为泛素的蛋白质会在细胞内组装成链。陈博士和他的同事们证明，这些链是促进免疫反应的关键，可以激活一组被称为IκB复合体(IKK)的蛋白质，其中包括一种被称为NEMO的成分。这种复合物进而触发一种名为NF-κB的蛋白质移动到细胞核，并启动数百个免疫相关基因。但聚泛素链、NEMO和IKK是如何结合在一起的还不清楚。

为了回答这个问题，陈博士的团队将泛素和NEMO与一种名为TRAF6的蛋白质混合在试管中，TRAF6能促进泛素组装成链。他们看到NEMO和多泛素链聚集成液滴，在试管中与液体介质保持分离。人体细胞实验表明，细胞暴露于IL-1β或TNFα后，NEMO和多泛素链表现出相同的“相分离”行为。当IKK进入这些液滴时，它被激活并触发NF-κB向细胞核移动。陈博士解释说，聚泛素链越长，它们与NEMO形成的液滴就越大，引发的免疫反应也就越强。

研究小组利用NEMO进一步研究了这一过程，NEMO被一种罕见疾病NEMO缺陷综合征相关的突变所改变，这种疾病严重削弱了对细菌感染的免疫反应。携带这些突变的NEMO不能有效地凝聚成具有多泛素链的液滴，从而阻止引发免疫反应的级联事件。

Chen博士指出，更好地理解这种液相分离现象最终可能会导致NEMO缺乏综合征的治疗，以及对抗免疫过度或不足的干预措施，它们分别是自身免疫性疾病和感染易感性增加的根本原因。

他是George L. MacGregor生物医学科学杰出主席和国家科学院的成员。

陈实验室博士后Mingjian Du博士是这项研究的主要作者。对这项研究做出贡献的其他犹他大学研究人员包括Chee-Kwee Ea和Yan Fang。

这项研究得到了德克萨斯州癌症预防和研究所(Rp180725, Rp210041)和韦尔奇基金会(I-1389)的资助。

原文标题：

Liquid phase separation of NEMO induced by polyubiquitin chains activates NF-κB

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