PNAS：开发出能穿过血脑屏障的纳米颗粒

胶质母细胞瘤是一种恶性脑癌，死亡率很高，目前很少有好的治疗选择。这种疾病如此难以治疗的一个原因是，大多数化疗药物无法穿透大脑周围的血管。

麻省理工学院(MIT)的一组研究人员目前正在开发一种携带药物的纳米颗粒，这种颗粒似乎比单独给药更有效地进入大脑。利用他们设计的精确复制血脑屏障的人体组织模型，研究人员表明，这些颗粒可以进入肿瘤并杀死胶质母细胞瘤细胞。

许多潜在的胶质母细胞瘤治疗方法在动物模型中取得了成功，但最终在临床试验中失败。麻省理工学院科赫综合癌症研究所查尔斯·w·约翰逊和詹妮弗·c·约翰逊临床研究员、哈佛医学院讲师、达纳-法伯癌症研究所的儿科肿瘤学家Joelle Straehla说，这表明需要一种更好的模型。

她说:“我们希望通过在一个更现实的模型中测试这些纳米颗粒，我们可以节省大量的时间和精力，这些时间和精力浪费在临床试验中，因为这些试验不起作用。”“不幸的是，对于这种类型的脑瘤，已经有数百个试验结果都是负面的。”

斯特拉赫拉和达纳法伯大学的博士后辛西娅·哈哈尔是这项研究的主要作者，该研究发表在本周的《美国国家科学院院刊》上。麻省理工学院教授、化学工程系系主任、科赫研究所成员paula Hammond;Roger Kamm，生物与机械工程的Cecil and Ida Green特聘教授，是这篇论文的资深作者。

模拟血脑屏障

几年前，卡姆的实验室开始研究大脑和构成血脑屏障的血管的微流控模型。

因为大脑是如此重要的器官，大脑周围的血管比体内其他血管更有限制，以阻止潜在的有害分子。

为了在组织模型中模拟这种结构，研究人员在微流体装置中培养了病人来源的胶质母细胞瘤细胞。然后，他们使用人类内皮细胞在环绕肿瘤细胞球的微小管道中培养血管。该模型还包括周细胞和星形胶质细胞，这两种细胞类型参与了分子穿越血脑屏障的运输。

当Hajal作为一名研究生在Kamm的实验室研究这个模型时，她联系到了Straehla，后者当时是哈蒙德实验室的一名博士后，对寻找新的方法来模拟纳米颗粒药物进入大脑很感兴趣。让药物通过血脑屏障对改善胶质母细胞瘤的治疗至关重要，胶质母细胞瘤的治疗通常采用手术、放疗和口服化疗替莫唑胺。这种疾病的五年存活率不到10%。

哈蒙德的实验室开创了一种叫做逐层组装的技术，他们可以用这种技术来制造表面功能化的纳米颗粒，这些纳米颗粒的核心携带药物。研究人员为这项研究开发的颗粒被一种名为Ap2的肽包裹，这种肽在之前的工作中已经证明可以帮助纳米颗粒通过血脑屏障。然而，没有准确的模型，很难研究多肽如何帮助运输穿过血管进入肿瘤细胞。

当研究人员将这些纳米颗粒注入胶质母细胞瘤和健康脑组织的组织模型时，他们发现包裹有Ap2肽的颗粒能够更好地穿透肿瘤周围的血管。他们还表明，这种转运是由于与一种名为LRp1的受体结合而发生的，这种受体在肿瘤附近比在正常的脑血管中更丰富。

然后，研究人员用顺铂填充这些颗粒，顺铂是一种常用的化疗药物。当这些颗粒被靶向肽包裹时，它们能够有效地杀死组织模型中的胶质母细胞瘤肿瘤细胞。然而，没有这种肽的颗粒最终会破坏健康的血管，而不是针对肿瘤。

“我们发现，与裸纳米颗粒或免费药物相比，用肽包被纳米颗粒治疗的肿瘤细胞死亡增加。那些被包裹的颗粒在杀死肿瘤方面表现出了更多的特异性，而不是以一种非特异性的方式杀死所有东西。”

更有效的粒子

然后，研究人员尝试将纳米颗粒注入小鼠体内，使用专门的外科显微镜跟踪纳米颗粒在小鼠大脑中的移动。他们发现，这些颗粒穿过血脑屏障的能力与他们在人体组织模型中看到的非常相似。

他们还表明，携带顺铂的包被纳米颗粒可以减缓小鼠的肿瘤生长，但效果不如他们在组织模型中看到的那么强。研究人员说，这可能是因为肿瘤处于晚期。他们现在希望测试由各种纳米颗粒携带的其他药物，看看哪一种可能有最大的效果。他们还计划用他们的方法来模拟其他类型的脑瘤。

“这是一个我们可以用来设计更有效的纳米颗粒的模型，”Straehla说。“我们只测试了一种类型的脑瘤，但我们真的想扩大测试范围，用很多其他类型的肿瘤进行测试，尤其是难以研究的罕见肿瘤，因为可能没有那么多可用的样本。”