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像疫苗一样的纳米蛋白，攻克了血脑屏障

时间：2022-07-26 10:20:11 来源：网络整理

像疫苗一样的纳米蛋白，攻克了血脑屏障

密歇根大学的科学家们Rogel癌症中心当他们发现一种小分子阻断了脑肿瘤的一个关键通路时，他们很乐观。但有一个问题:如何让抑制剂通过血液进入大脑，到达肿瘤。

通过与多个实验室的合作，研究团队制造了一种纳米颗粒来包含抑制剂，结果甚至比预期的要好。

纳米颗粒不仅在小鼠模型中给肿瘤注入了抑制剂，在小鼠模型中，药物成功地启动了免疫系统来消除癌症，但这一过程触发了免疫记忆，因此重新引入的肿瘤也被消除了——这表明这种潜在的新方法不仅可以治疗脑肿瘤，还可以预防或延缓脑肿瘤的复发。

“没有人能把这种分子送入大脑。这真的是一个巨大的里程碑。在过去的30年里，胶质瘤患者的预后没有改善，”密歇根医学院神经外科学院教授Maria G. Castro博士说。文章发表在ACS Nano。

该研究的作者说:“尽管许多癌症类型的存活率都有所提高，但胶质瘤仍然具有顽强的挑战性，只有5%的患者在确诊后能存活5年。”

神经胶质瘤通常对传统疗法有抵抗力，而且肿瘤内部的环境抑制免疫系统，使得新的基于免疫的疗法无效。再加上通过血脑屏障的挑战，对这些肿瘤进行有效治疗变得更加困难。

Castro实验室看到了机会。小分子抑制剂AMD3100被开发用来阻止CXCR12的作用，CXCR12是一种由胶质瘤细胞释放的细胞因子，它在免疫系统周围建立了一个盾牌，防止它攻击入侵的肿瘤。研究人员在小鼠胶质瘤模型中表明，AMD3100阻止CXCR12与免疫抑制的髓系细胞结合。通过清除这些细胞，免疫系统可以保持完整，并攻击肿瘤细胞。

但是AMD3100很难到达肿瘤。药物不能很好地通过血液，也不能通过血脑屏障，这是药物进入大脑的关键问题。

与之合作的Joerg Lahann博士发明了基于蛋白质的纳米颗粒来封装这种抑制剂，希望能帮助它通过血液。

Castro还与密歇根医学院的病理学教授和神经外科研究教授Anuska V. Andjelkovic医学博士合作。他们指出，胶质瘤肿瘤会产生异常的血管，干扰正常的血液流动。

研究人员将含有AMD3100的纳米颗粒注射到患有神经胶质瘤的小鼠体内。纳米颗粒表面含有一种肽，这种肽能与一种主要存在于脑肿瘤细胞上的蛋白质结合。当纳米颗粒通过血液流向肿瘤时，它们释放出AMD3100，可以恢复血管的完整性。然后，纳米颗粒就可以到达靶点，释放药物，从而阻止免疫抑制骨髓细胞进入肿瘤团块。这使得免疫细胞能够杀死肿瘤并延缓其进展。

“如果你没有血液流动，什么也达不到你的目标。这就是肿瘤如此聪明的原因。但是AMD3100修复了导管，这使得纳米颗粒能够到达肿瘤。”Castro说。

对小鼠和患者细胞系的进一步研究表明，将AMD3100纳米颗粒与放疗相结合，其效果优于单独使用纳米颗粒或放疗。

然后，研究人员在肿瘤被消除的小鼠中重新植入肿瘤，模拟肿瘤复发。在没有任何额外治疗的情况下，60%的小鼠仍然没有癌症。这表明，就像疫苗一样，AMD3100创造了免疫记忆，使免疫系统能够识别并摧毁重新引入的细胞。虽然它阻止了鼠的复发，但Castro说，它至少预示着延缓人类的复发。

“每一个神经胶质瘤反复出现。对于神经胶质瘤治疗来说，拥有这种免疫记忆是非常重要的，”Castro说。

最初的测试显示，治疗后小鼠的肝、肾、心脏功能和正常的血液计数几乎没有影响。这种纳米颗粒的碱基与之前在人类身上测试过的并证明是安全的纳米颗粒相似。在进行临床试验之前，有必要进行额外的安全性测试。

“Systemic delivery of an adjuvant CXCR4-CXCL-12 signaling inhibitor encapsulated in synthetic protein nanoparticles for glioma immunotherapy,” ACS Nano. DOI: 10.1021/acsnano.1c0749

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