细胞重编程改善小鼠肝脏再生

时间：2022-07-26 10:24:09 来源：网络整理

有机体的再生能力取决于细胞去分化和随后的增殖。一般来说，哺乳动物的再生能力有限。现在，Salk的一个研究小组已经建立了一个小鼠模型，使山中因子的诱导表达成为可能，特别是在肝细胞中。在此过程中，他们找到了一种方法，可以部分地将肝细胞复位到更年轻的状态，使它们能够以比之前观察到的更快的速度修复受损组织。研究结果表明，使用重编程分子可以促进细胞生长，促进小鼠肝脏组织再生。

这项工作发表在《细胞报告》上，论文“在体内部分细胞重编程增强肝脏可塑性和再生”。

“我们很高兴能在修复受损肝脏细胞方面取得进展，因为有一天，这样的方法可以扩展到替换整个器官本身，”索尔克大学基因表达实验室教授、阿尔托斯实验室所长胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特博士说。“我们的发现可能会导致感染、癌症、遗传性肝病以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等代谢性疾病的新疗法的开发。”

作者先前展示了四种细胞重编程分子——oct -3/4、Sox2、Klf4和c-Myc，被称为山中因子——可以减缓小鼠的衰老过程，并提高肌肉组织再生能力。在他们最新的研究中，作者使用山中因子来观察它们是否可以增加肝脏大小，改善肝脏功能，同时延长小鼠的健康寿命。这一过程包括将成熟的肝细胞部分转化回“年轻”状态，从而促进细胞生长。

“与我们的大多数其他器官不同，肝脏在修复受损组织方面更有效，”伊兹皮舒·贝尔蒙特实验室的博士后Mako Yamamoto博士说。“为了发现哺乳动物组织再生是否可以增强，我们在小鼠肝脏模型中测试了山中因子的功效。”

该领域许多研究人员面临的问题是如何控制改善细胞功能和恢复活力所需的因子的表达，因为其中一些分子可以导致细胞的猖獗生长，比如癌症。为了解决这个问题，Izpisua Belmonte的团队使用了一种短期的山中因子方案，即小鼠只接受一天的治疗。然后，研究小组通过定期取样和密切监测细胞在几代内的分裂情况来跟踪部分重编程的肝细胞的活动。即使在九个月后——大约是老鼠寿命的三分之一——也没有老鼠长出肿瘤。

“山中因素确实是一把双刃剑，”Tomoaki Hishida博士说，他曾是Izpisua Belmonte实验室的博士后，现在是日本和山医科大学的副教授。“一方面，它们有可能促进受损组织的肝脏再生，但缺点是它们可能导致肿瘤。我们兴奋地发现，我们的短期诱导方案有良好的效果，没有改善不良的再生，也没有癌症。”

在实验室培养皿中研究这种重编程机制时，科学家们有了第二个发现:一种名为Top2a的基因参与了肝细胞的重编程，在短期山中因子治疗后的一天内高度活跃。Top2a编码拓扑异构酶2a。当研究人员阻断该基因时，他们发现细胞重编程率降低了40倍，导致年轻细胞的数量大大减少。Top2a在这一过程中所扮演的确切角色仍然是未来的研究领域。

“在我们完全了解细胞再生编程方法的分子基础之前，还有很多工作要做，”伊兹皮苏·贝尔蒙特说。“这是发展有效和普遍的医疗手段和扭转人类疾病影响的必要要求。”

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