肉毒杆菌毒素如何麻痹杀死细胞？

时间：2022-08-06 01:12:11 来源：网络整理

只需千分之一毫克的细菌肉毒杆菌毒素就可以杀死一个活的有机体。这种毒素通过阻止神经细胞附着在肌肉上的神经递质释放，从而使肌肉瘫痪，从而发挥其致命作用。这个过程看起来很简单，但实际上是一个复杂的多阶段过程。同样复杂和事实上非常有效的是毒素复合物(Tc)的中毒过程，许多细菌的毒力因子，包括昆虫和人类病原体。

细菌注射器会释放致命的酶

多特蒙德MpI结构生物学Stefan Raunser团队的工作在很大程度上揭示了Tc毒素的作用机制。Raunser说:“通过低温电子显微镜揭示Tc毒素亚基的结构及其组装，使我们能够理解毒素激活和膜穿透的关键步骤。”科学家们展示了Tc毒素复合物的亚基像注射器一样一起工作:一旦亚基组装好，复合物的结构变化会触发茧的打开，茧中含有一种有毒酶，然后通过一种独特的注射机制，通过一个通道进入宿主细胞(链接)。在那里，它通过干扰细胞骨架的调控，展现出其致命的作用。细胞骨架由聚合的肌动蛋白(F-肌动蛋白)丝组成，参与许多重要的细胞过程。

通过减少攻击距离来设置对手

“很长一段时间以来，我们一直在努力获得中毒过程的完整图像，因为我们缺乏分泌酶的结构数据，其中之一是TccC3”，Raunser反映。直到最近，人们只知道TccC3转移ADp核糖基团到肌动蛋白上，促进其异常聚合，导致肌动蛋白丝结块。Hartmut Oschkinat说:“TccC3是我们所说的结构研究的“困难”系统，因为它的规模和高度的灵活性。只有通过应用溶液核磁共振，我们才能克服这一挑战，并首次可视化蛋白质的3D结构。”通过融合两张TccC3与F-肌动蛋白结合以及单独修饰的F-肌动蛋白的冷冻电镜快照，科学家们已经揭示了这种酶独特的作用机制。Stefan Raunser说:“TccC3的行为就像一个拳击手，他给对手设下圈套，让他容易受到攻击。”在第一步中，酶结合到F-肌动蛋白两个连续的肌动蛋白亚基之间的区域。然后，TccC3打开一个通道，将包含ADp核糖的分子NAD+带到肌动蛋白上的一个反应位点。一旦体积庞大的ADp核糖转移到F-肌动蛋白上，其解聚因子就无法接近它，因此F-肌动蛋白就无法被分解，从而结块。

除了这一发现，科学家们的发现还有助于解释这种酶的惊人高效率。当酶与F-肌动蛋白分离时，它的“门”机制阻止了与已经修饰过的肌动蛋白无用的重新结合，为下一次攻击做准备。“令人惊讶的是，所有这些机制是如何进化到将毒素的效力提高到最大的。大自然做了很好的工作，因为肉毒毒素、蓖麻毒素和其他生物毒素仍然被认为是已知的毒性最大的物质。”Raunser总结道。

Mechanism of threonine ADp-ribosylation of F-actin by a Tc toxin.

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